المركبات الحالة للودي Sympatholytic Drugs ثانياً-حاصراتb الأدرينرجية: تصنيف حاصراتb الأدرينرجية : تصنف الحاصرات الأدرينرجية وفق الخواص السابقة إلى الفئات الخمس التالية : حاصرات مستقبلات b1 و b2 وليس لها نشاط داخلي مقلد للودي -I.S.A : ويمثلها البروبرانولول. حاصرات مستقبلات b1 و b2 ولها نشاط داخلي مقلد للودي + I.S.A : ويمثلها مركب البيندولول. حاصرات مستقبلات b1 وليس لها نشاط داخلي مقلد للودي- I.S.A : ويمثلها مركب الأتينولول . حاصرات b1 ولها نشاط داخلي مقلد للودي+ I.S.A : ويمثلها مركب البراكتولول . حاصرات مستقبلات b1 و b2 و a1 : ويمثلها مركب لابيتالول . وقد تم اكتشاف أول المركبات الحاصرة لـ b من قبل الباحث باول و سليتر عام 1958 مصادفة أثناء بحثهما عن مقلدات الودي حيث قاما بنزع ذرتي الهيدروكسيل من صيغة الإيزوبرينالين واستبدالهما بذرتي كلور لينتج مركب دعي Dichloroisoprenaline ( ووجدا أن هذا المركب حاصر لـ b لكنه لم يعد يستخدم بسبب تأثيراته المقلدة للودي طويلة الأمد ) وبعد أربع سنوات عام 1962 تم اكتشاف المركب الثاني وهو برونيثالول وله تأثير حاصر لـ b ولكن له تأثيرات مقلدة للودي جزئياً لكن استخدامه لم يدم طويلاً . أعقب ذلك اكتشاف ما ينوف عن 40 مركباً حاصراً لمستقبلاتb أهم حاصرات b الأدرينرجية : ملاحظة : يوجد مركب التيمولول على شكل قطرة عينية بتركيز 0.25% تدعى تجارياً Timoptol تستخدم في معالجة الزرق وذلك بآلية تثبيط إفراز الخلط المائي ( حاصرات b بشكل عام تثبط إفراز الخلط المائي لكن الآلية غير معروفة ). ملاحظة: يوجد مركب حديث يدعى بيتاكسولون خافض للضغط حاصر لـ b1 فقط ، نصف عمره البيولوجي = t ½ 15-20 ساعة ، يوجد بشكل أقراص 10 ملغ ، يعطى بجرعة 10 ملغ والحد الأقصى 20 ملغ ، يدعى تجارياً كيرلون ، كما يوجد على شكل قطرة عينية تدعى تجارياً بيتوكتيك المشاركات الدوائية لحاصرات b مع المدرات البولية : وتستخدم لمعالجة ارتفاع الضغط الشرياني المترافق مع الوذمات وهي : المشاركة : أوكسبرينولول 80 ملغ + كلورثاليدون 10 ملغ = تراسيتنسين ® Oxpnenolol ( 80 mg ) + Chlorthalidone ( 10 mg ) = Trositensin ® . يعطى منها قرص واحد إلى قرصين يومياً . المشاركة : أوكسبرينولول 160 ملغ + كلورثاليدون 20 ملغ = سلوتراسيتنسين ® Oxpnenolol ( 160 mg ) + Chlorthalidone ( 20 mg ) = Slow Trositensin ®. تستخدم في الحالات الشديدة من ارتفاع الضغط والوذمات . المشاركة : بيندولول 10 ملغ + كلوباميد 5 ملغ = فيسكاليدكس ® ( لمعمل ساندورز ) . Pindolol ( 10 mg ) + Clopamide ( 5 mg ) = Viskaledix ® . يعطى منها قرص واحد يومياً . المشاركة : إتينولول 100 ملغ + كلورثاليدون 25 ملغ = تينوريكتك ® . Atenolol ( 100 mg ) + Chlorthalidone ( 25 mg ) = Tenoretic ® . ملاحظة : يفضل إعطاء المشاركات السابقة صباحاً . الدراسة الدوائية لحاصرات b الأدرينرجية : 1. البروبرانولول Propranolol : الاسم التجاري : Inderal خصائصه : · حاصر لمستقبلات b2 , b1 . · ليس له نشاط داخلي مقلد للودي . · له تأثير مضاد لاضطراب نظم القلب بسبب تأثيره المشابه للكينيدين . · يبدي تأثيراً مثبتاً للغلاف الخلوي مشابهاً بذلك تأثيرات المخدرات الموضعية مثل الكوكائين ) . · يثبط تحرر الرينين من الجهاز قرب الكبي وبالتالي يثبط المحور الهرموني الرافع للضغط . · يبدي تأثيرات حالة للأدرينالين . · يبدي تأثيرات عصبية مركزية لأن أكثر حاصرات b قابلة لاجتياز B.B.B حيث يبدي تأثيرات مهدئة . الحرائك الدوائية : الامتصاص : يمتص البروبرانولول بشكل جيد من الأمعاء ويصل للدوران . التوزع والانتشار : يبلغ نصف العمر البيولوجي للبروبرانولول 3-6 ساعات ، ويتميز بأنه أكثر حاصرات b انحلالاً في الدسم ولذلك فهو يعبر B.B.B ويسبب تأثيرات عصبية مركزية يليه في درجة الانحلال الألبرينولول ثم البندولول أما الأتينولول فهو أكثر حاصرات b قابلية للانحلال في الماء وبالتالي لا يعبر B.B.B . الانطراح : ينطرح البروبرانولول في البول بالشكل الحر والشكل المقترن مع حمض الغلوكورونيك. آلية التأثير : يقوم البروبرانولول بضرب حصار حول مستقبلات b2 , b1 . التأثيرات الدوائية : وهي تبعاً للأجهزة المختلفة : · الجهاز القلبي الوعائي : يسبب البروبرانولول عند حقنه وريدياً التأثيرات التالية : · نقص عدد ضربات القلب ( تباطؤ القلب ) ونقص الحصيل القلبي . · لا يحدث في البدء انخفاضاً في الضغط الشرياني ويعلل ذلك بزيادة المقاومة المحيطية الناجم عن منعكس مستقبلات الضغط ، ولكن الاستعمال المديد سوف يسبب انخفاضاً في الضغط الشرياني وذلك بسبب :
‚ تثبيت المحور الهرموني الرافع للضغط ( ولذلك يستفاد منه في معالجة حالات ارتفاع الضغط الناجمة عن زيادة إفراز الرينين ) . نقص استهلاك O2 . نقص قلوصية العضلة القلبية . · يستفاد منه في معالجة اللانظمية القلبية بسبب تأثيراته المشابهة للكينيدين ،حيث يثبط البؤر الخارجية المنبهة في البطينات والمحدثة لتسرع البطينات الاشتدادي . · يحدث تناقصاً في الناقلية بين الأذينة والبطين وبالتالي يميل نحو إحداث بطء القلب . · معاكسة اضطرابات نظم القلب : بسبب تأثيره المشابه للكينيندين . · العضلات الملساء : ليس للبروبرانولول نشاط داخلي مقلد للودي ويسبب التأثيرات التالية : · محاصرة مستقبلات b2 في مستوى العضلات الملساء المحيطة بالقصبات : مما يمنع تأثير الإيزوبرينالين والأدرينالين المرخي للعضلات مما يؤدي إلى تضيق القصبات ، ولذلك لا يعطى لمرضى الربو الحاد وأمراض القصبات الانسدادية لأنه يؤدي إلى تفاقم حالتهم المرضية . · يقلص ويزيد نشاط العضلة الرحمية . · التأثيرات الاستقلابية : يسبب البروبرانولول التأثيرات الاستقلابية التالية : · نقص سكر الدم بسبب تنشيط إفراز الأنسولين من خلايا b في جزر لانغرهانس في المعثكلة مما يسبب انخفاض سكر الدم . · انخفاض تحرر الحموض الدسمة الحرة FFA بسبب تثبيط انحلال الدسم بآلية تثبيط أنزيم الأدنيل سيكلاز . · تأثيرات دموية : يثبط البروبرانولول عملية التخثر الدموية بآلية تثبيط نشاط العامل الثامن ( المضاد للناعور ) فيقي بذلك من حدوث الخثرات . التأثيرات الجانبية : يسبب البروبرانولول التأثيرات الجانبية التالية : الشعور بالتعب والدوار والإعياء النفسي والخدر والنمل في الأطراف . اضطرابات هضمية وعسرة هضم . اندفاعات جلدية تحسسية . فرفرية بسبب نقص عدد الصفيحات الدموية . عنانة جنسية عند الذكور ( نقص نشاط القدرة الجنسية ) . التأثيرات السمية : يحدث البروبرانولول التأثيرات السمية التالية : - استرخاء القلب الاحتقاني . - حصار أذيني بطيني . - هبوط ضغط شرياني . - تباطؤ القلب . - هجمة نقص سكر دم حادة خاصة عند المصابين بالسكري والمعالجين بخافضات سكر الدم الفموية أو الأنسولين . - تشنج وتضيق القصبات والقصيبات يؤدي إلى حدوث هجمة الربو القصبي . لتجنب هذه التأثيرات يفضل إعطاء البروبرانولول بجرعات صغيرة في البدء تزاد تدريجياً مع مراقبة الضغط والتنفس ومعايرة سكر الدم عند المصابين بالسكري بفترات محددة . مضادات الاستطباب : لا يجوز إعطاء البروبرانولول في الحالات التالية : الحمل . المرضى السكريون المعالجون بخافضات سكر الدم الفموية أو بالأنسولين . المرضى المعالجون بحالات الودي مثل الرزربين والغوانيثيدين و a ميثيل دوبا لأنه خافض للضغط أيضاً . المرضى المصابون باسترخاء القلب الاحتقاني والحصار الأذيني البطيني وتباطؤ القلب وهبوط الضغط الشرياني والربو القصبي والأمراض الرئوية الانسدادية . ملاحظة : لا يجوز إيقاف الدواء فجأة خاصة عند المصابين بالربو القصبي أو الذبحة الصدرية أو بنقص التروية الإكليلية . الاستعمالات السريرية للبروبرانولول : يستخدم البروبرانولول في الحالات التالية : في اضطراب نظم القلب وتسرع القلب الجيبي والرجفان الأذيني والخفقان الأذيني : بسبب تأثيراته المشابهة للكينيدين والمضادة لاضطراب نظم القلب والمثبطة لنشاط البؤر المنتبذة . الجرعة : يوصف بمعدل 1-2 ملغ/كغ وفي اضطراب نظم القلب يوصف بمعدل 0.25-0.5 ملغ/كغ أما بالحقن الوريدي فيعطى بمعدل 25-50 ميكروغرام/كغ مع مراقبة الضغط . في معالجة الذبحة الصدرية : لأن البروبرانولول ينقص عدد ضربات القلب وبالتالي ينقص من استهلاك الأوكسجين وبالتالي ينقص مستوى اللاكتات كما يوسع الأوعية الإكليلية . الجرعة : يعطى بمعدل 80-120 ملغ كما يعطى بجرعات أعلى تصل إلى 120-240 ملغ وهناك دراسات تصل فيها الجرعة حتى 320 ملغ . في معالجة ارتفاع الضغط الشرياني : ولا يؤدي البروبرانولول إلى هبوط ضغط انتصابي بشكل واضح ولا يظهر التأثير الأخير إلا بعد إعطاء البروبرانولول لفترة طويلة وبجرعة كبيرة . الجرعة : 1-2 ملغ/كغ . في معالجة تسرع القلب المرافق لفرط نشاط الغدة الدرقية ويعطى في هذه الحالة مع المركبات المضادة للدراق مثل كاربي مازول أو ميثي مازول أو كاربامازول . في الوقاية من صداع الشقيقة والآلية في ذلك لا تزال مجهولة . الجرعة : يعطى بعدل 10-20 مكغ/كغ مرتين يومياً . الأشكال الصيدلانية : · أقراص 40 ملغ – 80 ملغ 120 ملغ . · حبابات 1 ملغ/مل . 2. بندولول Pindolol : من حاصرات b2 , b1 ويمتلك نشاط داخلي مقلد للودي . التركيز العلاجي الفعال : 10-50 مكغ/مل بلازما . التأثيرات الدوائية : · على الجهاز القلبي الوعائي : يبدي البندولول عند حقنه وريدياً التأثيرات التالية : زيادة معدل ضربات القلب في حالة الراحة وخاصة إذا كان معدل ضربات القلب أقل من 70 ضربة/دقيقة ، وليس له تأثير عندما يكون معدل ضربات القلب 70-90 ضربة/دقيقة بينما ينقص معدل الضربات عندما يكون أكثر من 90 ضربة/دقيقة. هبوط ضغط شرياني ناجم عن نقص الحصيل القلبي ونقص المقاومة المحيطية الإجمالية الشاملة وهذا ما يميزه عن البروبرانولول الذي يزيد المقاومة المحيطية الشاملة . نقص قوة تقلص العضلة القلبية : بسبب التأثير المشابه للكينيدين لكن تأثيره هذا أقل من البروبرانولول . توسيع الأوعية الدموية الجلدية في نهايات الأطراف مما يؤدي إلى احمرار الجلد وبالتالي يفضل استخدامه عند المصابين بداء رينو . يحاصر جزئياً فعل الأدرينالين والإيزوبرينالين على القلب والأوعية الدموية بسبب الخاصية الكامنة المقلدة للودي جزئياً . · على العضلات الملساء في القصبات : يحاصر جزئياً فعل الإيزوبرينالين والأدرينالين عليها بسبب الخاصية الكامنة المقلدة للودي . عند إعطائه بالحقن الوريدي ( 10 مكغ/كغ ) يعاكس تأثيرات الهيستامين والسيروتونين والأستيل كولين المقلصة لهذه العضلات تجريبياً . · التأثيرات الاستقلابية : لا يسبب إعطاء البيندولول تأثيراً مثبطاً لانحلال الدسم بالمقارنة مع البروبرانولول . لا يحدث تأثيراً خافضاً لسكر الدم مقارنة مع البروبرانولول وهو أقل حاصرات b خفضاً للضغط . بينت الدراسات أنه يحدث نقصاً في معدل التقاط الحموض الدسمة الحرة FFA من قبل العضلة القلبية . لا يسبب التوقف المفاجئ عن تناول البيندولول ظاهرة رينو بسبب النشاط الداخلي المقلد للودي ولا يحدث التوقف تضيقاً للأوعية الإكليلية أو نقصاً في استهلاك O2 . التأثيرات الجانبية : يسبب البيندولول التأثيرات الجانبية التالية : تعب ودوار وصداع وأحلام مزعجة وهمود وهلوسة وإعياء نفسي . تفاعلات تحسسية عند الأشخاص المستعدين . اضطرابات هضمية . مضادات الاستطباب : لا يجوز استخدام البيندولول في الحالات التالية : استرخاء القلب الاحتقاني غير المعالج . - حالات القلب الرئوي . الحصار الأذيني البطيني . - الهجمة الحادة من نوبة الربو القصبي . المشاركة مع خافضات الضغط مثل الرزربين و a ميثيل دوبا والغوانيثيدين أو الفيراباميل . الاستعمالات السريرية : يستخدم البيندولول في الحالات التالية : الذبحة الصدرية : حيث يعطى بمعدل 7.5-20 ملغ مقسمة على 3 جرعات . ارتفاع الضغط : حيث يعطى بمعدل 10-30 ملغ مقسمة على عدة جرعات ، ونبدأ بالجرعات الخفيفة 2.5-5 ملغ ويمكن مشاركته مع المدرات البولية . اضطراب نظم القلب وتسرع القلب الجيبي وتسرع القلب الاشتدادي وتسرع القلب فوق البطيني وخوارج الانقباض البطينية ، حيث يعطى بجرعة 15-30 ملغ يومياً مقسمة على ثلاث جرعات . الحالات الإسعافية من ارتفاع الضغط الشرياني : ويعطى في الوريد بجرعة 0.4 ملغ يمكن أن تزاد حتى 0.8 ملغ. ارتفاع الضغط الشرياني عند النساء الحوامل : بسبب أن البيندولول لا يقلص عضلة الرحم على عكس البروبرانولول . الأشكال الصيدلانية : · يحضر البيندولول بشكل أقراص 5 ملغ – 10 ملغ – 15 ملغ . · حبابات 0.2 ملغ/مل . 3. الأتينولول Atenolol : حاصر b1 اصطفائي قلبي وليس له نشاط داخلي مقلد للودي وهو أكثر حاصرات b قابلية للانحلال في الماء وبالتالي فهو غير قادر على اجتياز B.B.B ويقدر نصف عمره البيولوجي بحوالي 6-8 ساعات. التأثيرات الدوائية : يحدث الأتينولول التأثيرات الدوائية التالية : نقص معدل ضربات القلب . نقص قوة تقلص العضلة القلبية . نقص حجم الحصيل القلبي . نقص معدل استهلاك الأوكسجين وبالتالي يستفاد منه في الذبحة الصدرية . وبما أنه ليس له تأثير مقلد للودي فيمكن استخدامه عند المصابين بتشنج القصبات في حالة الربو مثلاً لكنه لا يعطى في الهجمة الحادة ويفضل استخدام منبهات b2 ( سالبوتامول –إيزوبرينالين ) . كما يفضل إيقافه قبل 48 ساعة من العمل الجراحي خاصة عند استخدام الإيثر أو السيكلوبروبان في التخدير . التأثيرات الجانبية : يبدي الأتينولول التأثيرات الجانبية التالية : برودة الأطراف واحتمال حدوث الغانغرين . ضعف قوة العضلات والشعور بالتعب . بطء القلب . اندفاعات جلدية تحسسية . جفاف مفرزات العين وعند ظهور التأثيرات السابقة يجب إيقاف الدواء واستبداله بدواء آخر. مضادات الاستطباب : لا يجوز استخدام الأتينولول في الحالات التالية : استرخاء القلب الاحتقاني غير المعالج بالديجيتال . - بطء القلب . الحصار الأذيني البطيني . - الحمل الفشل الكلوي - هبوط الضغط الشرياني . مع خافضات الضغط مثل a ميثيل دوبا أو مع حاصرات قنوات الكالسيوم . الاستعمالات السريرية : يستخدم الأتينولول في الحالات التالية : خناق الصدر أو الذبحة الصدرية حيث يعطى بمعدل 100 ملغ والحد الأقصى 200 ملغ . ارتفاع الضغط الشرياني حيث يعطى بمعدل 100 ملغ/يوم أو 50 ملغ . الأشكال الصيدلانية : · أقراص 5- ملغ - 100 ملغ. كما يمكن أن يشارك مع المدرات البولية . 4. البراكتولول Practolol : حاصر اصطفائي لـ b1 وله نشاط داخلي مقلد للودي . التأثيرات الدوائية : يسبب البراكتولول التأثيرات التالية : تخفيض معدل ضربات القلب في حال ارتفاعها أكثر من 90 ضربة/دقيقة وليس له تأثير على معدل الضربات بين 70-90 . نقص معدل استهلاك الأوكسجين . تحسين التروية الإكليلية . خفض الضغط الدموي الشرياني . نقص المقاومة المحيطية . تحسين التروية المحيطية ولا يسبب ظاهرة رينو وليس له تأثير على انحلال الدهون . يمكن إعطاؤه عند المصابين بالربو بسبب خواصه المقلدة للودي ولكن ليس في الهجمة الحادة. التأثيرات السمية : يسبب البراكتولول التأثيرات السمية التالية : تلف في غشاء القرنية والأغشية المخاطية . تصبغات جلدية . الصمم وضعف السمع . تليف الأحشاء خلف البريتوان . داء رينو . الذؤابة الحمامية الجهازية . مضادات الاستطباب : لا يجوز استخدام البراكتولول في الحالات التالية : استرخاء القلب الاحتقاني . هبوط الضغط الشرياني . حصار أذيني بطيني . الأشكال الصيدلانية : · أقراص 100 ملغ · حبابات 20 ملغ/مل وسعة الحبابة 5 مل . الجرعة الدوائية : يستخدم في الذبحة الصدرية وارتفاع الضغط بجرعة 100-300 ملغ فموياً أو 10-20 ملغ وريدياً. 5. لابيتولول Labetolol : حاصر لـ b2 , b1 ,a وليس له نشاط داخلي مقلد للودي . التأثيرات الدوائية : يسبب اللابيتولول التأثيرات التالية : بطئ القلب . - توسع وعائي هبوط ضغط شرياني انتصابي نقص مستوى الرينين في المصل وبالتالي تثبيط المحور الهرموني الرافع للضغط . التأثيرات الجانبية : يسبب اللابيتولول التأثيرات الجانبية التالية : صداع ونعاس وتعب عام وأحلام مزعجة ( كوابيس صعوبة القذف المنوي وتأخره . جفاف الغشاء المخاطي للأنف . بالمقادير الكبيرة يسبب :بطئاً شديداً لضربات القلب .نقص التروية الدماغية والإكليلية . هبوط ضغط انتصابي . مضادات الاستطباب : لا يجوز استخدام اللابيتالول في الحالات التالية : الربو القصبي لأنه ليس له نشاط داخلي مقلد للودي . - استرخاء القلب الاحتقاني الحمل وخاصة خلال الأشهر الثلاثة الأولى. - حصار أذيني بطيني . لا يجوز إيقافه بشكل مفاجئ . الاستعمالات السريرية :يستفاد منه تجريبياً في ضرب حصار حول المستقبلات a , b في الاعضاء المعزولة .ارتفاع الضغط الشرياني . الجرعة الدوائية :· 300-600 ملغ في ارتفاع الضغط الشرياني الخفيف مقسمة على جرعتين أو ثلاثة جرعات . · 600-1200 ملغ في ارتفاع الضغط الدموي المتوسط . · 1200-2400 ملغ في ارتفاع الضغط الدموي الشديد . الأشكال الصيدلانية : · أقراص 100 ملغ – 200 ملغ . · زجاجات تحوي 100 ملغ تعطى عن طريق التسريب الوريدي مع المحلول السكري . ويمكن أن يشارك مع المدرات البولية . التداخلات الدوائية : لابيتالول + (مدرات بولية أوa ميثيل دوبا أو الكلونيدين )مما يؤدي إلى زيادة فعالية لابيتالول . معالجة التسمم بحاصراتb : وتكون عن طريق : حقن الإيزوبرينالين وريدياً بمعدل 25 مكغ/دقيقة . حقن الأتروبين وريدياً بجرعة 0.5-1 ملغ . حقن الأورسيبرينالين وريدياً بجرعة ½ ملغ . التداخلات الدوائية لحاصرات b : حاصرات b + أملاح الألمنيوم أو+ كوليسترامين أو+ كولي ستيبول يؤدي إلى نقص امتصاص حاصرات b في مستوى الأمعاء . حاصرات b + فينيتوئين أو+ ريفامبيسين أو+ فينوباربيتون أو التدخين يؤدي إلى تحريض أنزيمات الكبد المستقلبة لحاصرات b مما ينقص مستواها في البلازما . حاصرات b + سيميتيدين ( حاصر لـ H2 ) أو+ هيدرالازين ( خافض ضغط ) يؤدي إلى زيادة فعالية حاصرات b . حاصرات b + ليدوكائين ( مخدر موضعي ) يؤدي إلى نقص معدل انطراح الليدوكائين وزيادة مدة تأثيره بسبب زيادة التأثير المثبت للغلاف الخلوي . حاصرات b + حاصرات قنوات الكالسيوم ( نيفيديبين ، دليتيازم ، فيراباميل ، أملوديبين ، آزراديبين ……… ) يؤدي إلى زيادة التأثيرات المبطئة للقلب والمنقصة لقلوصية العضلة القلبية . |